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沈沁教授團隊揭示轉錄因子ZEB1在發育的大腦新皮層中的功能和作用機制

發佈時間:2019-05-24  

哺乳動物的新生兒皮層是從神經管背側發育而來的,是一種高度組織化的六層結構 ,可控制幾乎所有的高級認知功能(1) 。大腦新皮層的六層結構的形成涉及多種生物過程 ,例如神經幹細胞和前體細胞的增殖,各種神經元的分化和神經元的遷移。如果神經元遷移在發育過程中被破壞,它將影響神經網絡的正確聯繫,導致嚴重的神經遷移障礙 ,導致嚴重的神經系統疾病  ,如自閉症和腦回(2-4) 。因此,研究腦新皮質的發育和神經元遷移的機制具有重要的臨牀意義  。鋅指E-box與同源框蛋白1(Zeb1)的結合是衆所周知的上皮 - 間質轉化和腫瘤轉移的關鍵調節因子。 ZEB1的突變與人類遺傳性眼病和腦發育缺陷有關 。此外 ,ZEB1的表達水平在腦腫瘤和許多其他類型的腫瘤中顯着增加(5-7)。然而 ,我們對其在大腦發育中的作用知之甚少。

2019年5月21日,澳门金沙游戏的神宇團隊發表了一篇長期的ZEB1抑制神經分化和與CTBP2的合作  ,以動態調節細胞報告中新皮層發育過程中的細胞遷移。調節神經幹細胞和前體細胞分化和神經細胞遷移在新皮質和相關的分子機制 。

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首先,研究人員通過在小鼠和人類胚胎腦切片中染色確定ZEB1蛋白表達位置和細胞類型:在小鼠和人類大腦皮層的發育階段 ,Zeb1位於神經源區 ,心室和腦室下區。前體細胞中的特異性表達,但不是神經前體細胞分化形成的神經元中的特異性表達

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後來 ,通過宮內胚胎電穿孔 ,一種可以改變特定時間和區域基因表達的技術 ,研究人員發現,小鼠胚胎大腦皮層細胞中Zeb1表達的操作(敲除或過表達)會影響正常的神經分化。和遷移過程。更重要的是,Zeb1的過表達不改變神經前體細胞的增殖  ,但改變了它們的分佈和分化。這些過程伴隨着神經元分化轉錄因子Neurod1的下調和延遲的多極 - 雙極轉變 。 Zeb1的持續過表達最終導致在胼um體中形成異位的出生後小鼠中的嚴重神經元遷移缺陷 ,類似於人腦疾病(例如癲癇 ,閱讀障礙 ,無腦回)異位帶的異常形狀。

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通過高通量RNA-seq和ChIP-seq,研究人員發現ZEB1調節一系列參與細胞分化和遷移的基因 ,如Neurod1 ,Unc5d,Gsn,Lmcd1。利用IP-MS技術,研究人員篩選出胚胎小鼠皮質組織中ZEB1蛋白的相互作用蛋白,最後通過體內共免疫沉澱驗證了ZEB1和CTBP2的結合。該研究發現 ,與Zeb1相似,Ctbp2的過表達會影響細胞極性轉變並抑制神經元遷移。此外,通過構建與CTBP2蛋白弱和不相互作用的ZEB1突變體和胚胎電穿孔,進一步證實ZEB1蛋白根據其與CTBP2的結合調節細胞極性轉變 ,而Neurod1表達的抑制與該相互作用無關 。

這項工作揭示了需要下調Zeb1在新生兒皮層神經前體細胞發育過程中的表達 ,以確保正確的神經分化和細胞定位 ,並進一步表明Zeb1的動態表達對正常皮質發育至關重要。並且表明在腦發育過程中ZEB1的存在與EMT相關分子的作用機制無關。這些發現有助於理解神經分化過程中轉錄調控的複雜機制 。

這項工作的第一作者是王歡歡,博士 。清華大學生命科學澳门金沙游戏CLS課程的學生。來文作者是澳门金沙游戏的沉偉教授。清華大學生命科學澳门金沙游戏的楊雪瑞教授和他的學生肖正濤(現爲杜克大學的博士後研究員)負責本文的高通量數據分析。鄭江麗博士 ,清華大學醫澳门金沙游戏博士吳軍,首都醫科大學醫澳门金沙游戏胡曉玲博士 ,實驗室 。給予了大力支持 。

1.馬林 ,O 。和魯賓斯坦,JL(2002年)。前腦中的模式  ,區域化和細胞分化。在小鼠發育模式 ,形態發生和器官發生,PPLT珍妮特羅森 ,編輯 。 (聖地亞哥:學術出版社)  ,Pp 。 75-106。

2. Gleeson ,J.G。和Walsh ,C.A。 (2000年)  。從遺傳性疾病到發育機制的神經元遷移障礙: Trends Neurosci 23,352-359。

3. Guerrini ,R 。和Parrini,E。(2010)。神經元遷移障礙。 Neurobiol Dis 38,154-166 。

4. Copp ,A.J。和Harding,B.N  。 (1999年) 。人類和小鼠模型中的神經元遷移障礙 - 概述。 Epilepsy Res 36,133-141。

5. Kahlert,U.D.Suwala,A.K.Raabe,E.H.Siebzehnrubl,F.A.Suarez ,M.J.Orr,B.A.Bar,E.E 。

Maciaczyk ,J。和Eberhart,C.G。 (2015年)。 ZEB1促進人胎兒神經幹細胞和缺氧膠質瘤神經球的入侵 。 Brain Pathol 25,724-732。

6. Siebzehnrubl,FA,Silver ,DJ,Tugertimur ,B.Deleyrolle,LP ,Siebzehnrubl ,D.Sarkisian,MR,Devers ,KG ,Yachnis,AT,Kupper ,MD,Neal ,D.et al  。 (2013年) 。 ZEB1途徑鏈接

膠質母細胞瘤起始 ,侵襲和化學抗性。 EMBO Mol Med 5,1196-1212 。

7. Singh ,S.Howell,D.Trivedi ,N.Kesslee ,K.Ong,T.Rosmaninho ,P.Raposo ,AASF  ,Robinson,G.Roussel ,MF ,Castro ,DS ,et人。 (2016a) 。 Zeb1通過間充質 - 上皮樣過渡控制神經元分化和生髮區退出。 Elife 5。

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